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肿瘤生育(Oncofertility)2007年由Woodruff提出的一个新的整合医学理念,这个新的医疗领域主要针对青年癌症患者在抗癌治疗生存下来后、面临生育功能降低甚至不育生育的现状,为患者提出可供及时有效的抗癌治疗时生育力保护的治疗策略并实施之[1]。该医学理念是基于癌症患病率的逐年上升及抗癌治疗生存率提升的同时患者生命质量下降的现状的提出。这一新兴技术正在受到越来越多的关注和资金支持,目前,已召开过五届肿瘤生育联合会议。

一项来自FertPROTECT研究报告显示,2007年至2009年期间,化疗前在他们机构进行生育力保存资讯的1280例的患者年龄在1540岁,89.6%的乳腺癌患者的年龄在2540岁,87.5%的淋巴瘤患者的年龄在1530[2]。为遏制癌症发病的增长,癌症诊疗技术也在不断进步,尤其是癌症的早期诊断使抗癌的治疗时间窗得到提前,加之有效的放疗和化疗使恶性肿瘤患者抗癌后的生存率不断提高、生存期不断延长。目前血液系统恶性肿瘤患者的5年生存期已超过80%,儿童及青少年恶性肿瘤患者抗癌后的生存率也达到了70-95%。甚至对一些化疗高度敏感的妇科恶性肿瘤,化疗可以达到治愈的效果。化疗药物也用于良性疾病,如一些结缔组织病、血液系统疾病、神经系统疾病等[3]。但化疗药物对性腺的毒性作用及大地破坏了卵巢的二个主要的功能,既生育和分泌性激素的内分泌功能,成千上万的育龄的女性面临化疗后卵巢功能低下乃至衰竭引起的不育及生活质量的下降。有报道称,放化疗会使超过30%患有恶性肿瘤的育龄妇女不孕;系统性红斑狼疮患者接受环磷酰胺治疗后,半数以上患者出现卵巢功能衰竭,其发生率30岁者为100%20岁~30岁者为50%20岁以下者为13%。由此可见,从关爱女性健康出发,有效的放化疗期间个性化的生育力保护需求在增长,寻找有效的卵巢功能保护途径已经引起生殖医学家和肿瘤学家的高度重视,并成为抗癌治疗必须要考虑的治疗策略。

1 放化疗的卵巢毒性

1.1 放疗对性腺的影响

女性在接受盆腔、腹腔或全身放疗标准照射剂量时会引起不育或过早闭经。在一项实验研究中发现,大约2Gy的放疗量可损伤50%的未成熟卵母细胞[4]。而对癌症进行放射治疗通常需要12-30Gy的照射量。如果接受15Gy的照射量,即

使是小于20岁的女性,患卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)的几率也近乎100%[5]。患儿在10.5岁时接受骨髓移植前的大剂量全身放疗(放射剂量14.4 Gy)后,仅剩余0.56%的卵子储备,并于13岁时进入绝经期[6]

1.2 化疗的性腺毒性

与卵巢损害有关的化疗药物主要包括影响核酸合成的药物(抗代谢药)和直接破坏DNA并阻止其复制的药物。其损伤机制可能为:①可通过抑制颗粒细胞功能和促进卵母细胞的凋亡破坏卵泡结构,减少卵泡数量。烷化剂如环磷酰胺和白消安是明确的性腺毒性药物[7]。即使化疗后没有发生POF的患者,其滞后的卵巢恢复及对IVFIVM的反应均低于对照组,表现为窦卵泡数(AFC)低、hCG日的E2低和获卵数低[8],②通过生殖激素影响卵泡数目,发现化疗后血清 FSH LH水平升高,抑制素和雌激素显著下降[9]

2 女性癌症患者生育力保存的根本原则

不育和过早绝经会极大的影响年轻女性患者的自尊和生活质量,在开始治疗癌症前,应与患者讨论保留生育功能的可能,并制定治疗方案。

2.1 坚持保护生命的第一原则

在女性肿瘤患者行细胞毒素治疗前对其行生育力保存,最根本的原则是保留生育功能的治疗不能产生额外风险,不应妨碍肿瘤治疗,不应在预后极坏的患者中开展。

2.2要有生育力保持的专业机构及中心支撑

由于抗癌治疗及非抗癌性化疗药物的毒副作用常涉及全身各系统器官,在进行抗癌期间的生育力保存方案时,需要多学科合作,且保护技术也需要生殖中心专业人员进行实施。FertiPROTEKT组织2006年成立后迅速扩展到所有德语体系的国家(德国,瑞典以及澳大利亚)[10]是第一个向所有人提供生育力保存技术的国际性组织,所提供的技术效果逐渐被得到考证。同时,FertiPROTEKT组织中的各研究机构均受到严格的监管,最佳化、标准化的咨询及治疗方案的指导不断推进。

2.3肿瘤生育的一般策略

肿瘤生育这个治疗团队应由内科或外科肿瘤学家、生殖内分泌学家、遗传学家、围生医学专家和心理学家组成,以保证病人接受最权威和及时的生育力保护方案。针对乳腺癌、霍奇金淋巴瘤及交界性卵巢肿瘤的治疗,FertiPROTEKT中的生殖医学家、生殖生物学家及肿瘤学家在权衡利弊后,推荐了如下生育力保存策略。①年龄在14-40岁的将接受化疗的患者都会面临明确的卵巢功能损伤的风险,应在肿瘤医生的同意下接受生殖医生提供的生育力保护咨询,所有实施技术都应包含在咨询中。②所有咨询和治疗,包括可能发生的并发症应该被记录在案。③生育力保护技术的实施以不延缓细胞毒性治疗的抗癌治疗效果为原则。

2.4 青年女性抗癌期间的生育力保护基本程式

生育力保存技术的选择要依据病人的年龄,卵巢的储备状态,婚姻状态、是否有生育需求、抗癌治疗的紧迫性及肿瘤生长是否雌激素依赖性而定[10,11]

2.4.1 有生育需求的患者

青春期后女性年龄低于40岁的,如条件允许,首选先妊娠,后治疗;其次选择自然周期/超促排卵情况下取卵,体外冻存卵母细胞,不成熟卵母细胞将来再行体外成熟培养;再次考虑冻存卵巢组织行自体或异体移植,或直接采取卵体外成熟培养技术获得成熟卵母细胞,适时进行体外授精-胚胎移植。药物保护主要是采用促性腺激素类似物的抗癌治疗中的干预。