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由于现代医学的重大进展,癌症患者的生存率不断提高,生存期不断延长,再加上全球妇女准备受孕的时间越来越晚,致使尚没有生育的癌症存活者越来越多。对于这些患者,保留生育功能已成为改善生活质量的重要内容。不幸的是,恶性肿瘤的治疗往往严重损害生育力,因此,应该在开始治疗癌症前,与患者讨论保留生育功能的可能并制定治疗方案。但是,患者又担心妊娠后肿瘤复发,以及肿瘤会对妊娠结局和后代健康产生不良影响。为此,本文对这些问题进行讨论。北京协和医院妇科冯凤芝

年轻癌症患者的常见类型

统计数据显示,45岁以下的癌症患者5年生存率可达75%,而且大约1000个成人中就有一人是儿童期癌症的生存者[1]。年轻肿瘤患者最常见的病理类型包括黑色素瘤、淋巴瘤、白血病,以及乳腺、宫颈肿瘤。育龄期女性乳腺和生殖系统肿瘤比较多见:15%的乳腺癌和43%的宫颈癌发生在45岁以下的女性。这些恶性肿瘤的生存率在不断提高,但卵巢功能衰竭却很难避免。因此,所有肿瘤患者在治疗前都应接受保留生育功能的咨询。

癌症治疗对女性生育力的影响

女性生殖内分泌受到功能性下丘脑-垂体-性腺(H-P-G)轴的调节,生育力还受到储备卵细胞数量的限制。青春期前卵母细胞一直呈现原始卵泡的形态,对促性腺激素反应不敏感[2]。青春期开始后,每个月有相当数量的卵泡发育,但仅有一个成为优势卵泡,其他的则闭锁退化。癌症治疗损害女性生育力的关键在于,卵子发生过程中细胞有丝分裂和减数分裂受到影响。

2.1       化疗对生育力的影响  癌症进展似乎对卵子没有直接影响,而化疗药物主要损伤成熟中的卵子,损害严重程度受到下列三种因素的影响:(1)患者年龄:年龄越大,初级卵泡数量越少,卵巢功能衰竭的风险越高;(2)药物种类:具有高度危险的药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、白消安和美法仑,具有中度危险的药物有顺铂、卡铂、阿霉素,具有低度危险的药物有甲氨蝶呤、长春新碱、氟尿嘧啶、博来霉素、放线菌素和长春碱;(3)药物剂量:性腺毒性作用的药物剂量越高,卵巢功能衰竭的风险越高[3]。能够引起性腺损害的确切药物剂量不可预知,主要决定于用药种类和用药时间。

2.2     放疗对生育力的影响  放疗对下丘脑-垂体轴、子宫及卵巢都有影响,可能引起多种内分泌疾病,如垂体功能减低和高泌乳素血症,导致闭经、不育、黄体功能缺陷,后者是流产的常见原因。盆腹腔放疗导致剂量相关的卵泡储备减少,其严重程度也与患者年龄有关。大约2Gy的放疗量可损伤50%的未成熟卵母细胞;随着患者年龄增加,即使更小的剂量也会导致更严重的损害,而单次大剂量照射的毒性作用大于分次剂量。放疗对子宫的损伤表现在下列几方面:(1)子宫血供受到影响,不利于细胞滋养层的侵袭种植,导致胎儿胎盘血供减少和胎儿生长受限;(2)放疗对肌层的损害导致子宫塑形和体积降低,引起流产、早产;(3)放疗损伤子宫内膜,影响正常的蜕膜化过程,导致胎盘附着异常、引起胎盘植入等[3]。另外,颅脑放疗引起H-P-G轴功能异常、激素水平紊乱,导致月经异常和不育[4]

3             妇科癌症生存者的生育情况

如果癌症治疗时没有注意保留生育功能,生存者的生育力将明显下降。Magelseen[3]的研究表明,与正常人群相比,男性和女性癌症生存者所需体外受精(IVF)的比例都明显增高,而且女性患者初次妊娠后的活产率显著下降。一项芬兰的研究将24,784例儿童期、少年期和早期成人阶段的癌症生存者与其44,811例健康亲属进行比较,结果发现,如以后者为参照(OR=1),癌症生存者生育第一个孩子的可能性分别减少到0.460.57[5]。另一项对癌症患者长达10年的随访研究发现,与正常人群相比,女性癌症生存者的生育力降低50%[6]。但保留生育功能的治疗不能产生额外风险,不应妨碍肿瘤治疗,不应在预后极坏的患者中开展,这是基本原则。

3.1  乳腺癌  对于卵巢功能的影响在不同患者中差别较大,因为性腺功能衰竭的比例与患者年龄、治疗方案、化疗周期数以及药物剂量有关。治疗早期乳腺癌的经典方案包含环磷酰胺,它可能降低育龄期女性生存者的妊娠率。一项包括10,29545岁以下乳腺癌患者的人群研究中,371例(3.6%)患者总计妊娠465例次,如果按照年龄分层,小于35岁患者的妊娠率可达8%[7]

3.2  宫颈癌  对于某些宫颈癌患者,在适当选择的患者中,根治性宫颈截除后的无瘤生存期和总体生存率与根治性全子宫切除类似[8]。尽管没有宫颈,术后妊娠率仍可达50%。但是流产和早产的风险较高,分别为10%19%,为及时发现流产和早产的征兆、降低孕期风险,孕中期应加强对子宫下段变化的监测。

3.3  子宫内膜癌  大约5%的内膜癌发生在育龄期,孕酮治疗的缓解率为80%。文献报道中,40%的内膜癌患者可以妊娠,大约三分之二是通过辅助生育技术受孕[9, 10]

3.4  卵巢恶性肿瘤  卵巢交界性肿瘤、早期浸润性上皮癌和生殖细胞肿瘤可以仅切除患侧附件,而保留子宫与健侧卵巢。早期浸润性卵巢上皮癌患者保留生育功能的一项研究包括52例患者,其中24例尝试受孕,17例受孕成功并顺利分娩;交界性和低度恶性肿瘤保守治疗后的妊娠结局也很好,尝试受孕者的妊娠率达70%[11]

癌症生存者中后代的健康情况

关于放化疗患者的后代中先天性畸形的发生风险,已有大量的研究发现,癌症生存者的后代中先天畸形或染色体异常的风险并不增加。Boice[12]25,000例癌症生存者作为父亲或母亲生育的6,000个孩子进行了研究,结果发现,与患者的正常亲属的后代相比,这些孩子在遗传畸形或染色体异常的发生率上没有显著地增加。另外,除了少数遗传性癌症综合征外(如家族性腺瘤样息肉病、遗传性非息肉样大肠癌、视网膜瘤等),癌症患者的后代中儿童期恶性肿瘤的发生率并没有明显增加。

随着更多的患者要求保留生育功能,新的治疗方案不断出现,医护工作者能够根据患者的具体情况(年龄、诊断、治疗、预后、健康状况和家庭关系等)做出最优选择。女性癌症生存者保留生育功能最多见的选择是冷冻保存配子、囊胚或性腺组织,其中囊胚冷冻保存出现最早,被视为金标准。目前已经明确表明,冷冻囊胚移植后的新生儿患病率没有明显增加[13]。最近的证据发现,对于暂时没有男性伴侣或者不愿意接受精子捐赠的患者,卵子冷冻保存也是保留生育力的候选措施[14]。尽管早期研究结果令人沮丧,但现在随着卵子冻融技术的不断改进,利用这项技术,世界范围内已有大约900例新生儿分娩,而且都没有明显的出生缺陷[15]。卵巢组织和整个卵巢的冷冻保存仍处在试验阶段,但前景光明,通过这项技术已有数例新生儿成功分娩,且都没有明显的出生缺陷[16, 17]

癌症生存者妊娠后的肿瘤复发

妊娠对于肿瘤复发的影响是肿瘤生存者十分关注的问题,尤其是乳腺癌患者,担心孕期显著增长的雌激素水平会刺激肿瘤复发和增长。乳腺癌患者能否妊娠存在很多争论。大部分关于乳腺癌患者妊娠预后的研究规模较小、病例数少,但研究结果均发现,选择妊娠的乳腺癌患者的预后并不劣于放弃妊娠的患者[7, 17]。尽管理论上应该关注雌激素受体阳性的乳腺癌患者妊娠后的激素水平,但患者的受体状态似乎对妊娠后的复发率没有影响,妊娠并没有增加乳腺癌复发的风险。

乳腺癌治疗完成后多久进行妊娠比较满意尚不明确。目前,一般建议患者完全缓解后2年再尝试受孕。一项大规模系列研究发现,治疗后6个月内妊娠的乳腺癌患者有较差的预后,5年生存率仅有53.8%;如将妊娠推迟到2年后, 5年生存率可达78%[18]。作为乳腺癌的辅助治疗,雌激素受体阳性的患者需要口服他莫昔芬达五年之久。因为药物导致先天畸形的风险较高,用药期间不宜受孕;也不应为了受孕而提前停用药物,因为停药可能降低治疗效果。尽管用药推迟妊娠时间,使得母亲年龄偏大、生育力降低,但是在完成他莫昔芬治疗后的患者中,新生儿先天畸形的风险并没有增加。

目前大部分卵巢癌的资料集中于交界性肿瘤、早期浸润性上皮癌和生殖细胞肿瘤患者妊娠后的病情变化。尽管资料有限,研究发现,保留生育功能的措施及后续妊娠经历并不增加肿瘤的复发率[18]BRCA1BRCA2的携带者发生卵巢癌和乳腺癌的风险很高,建议携带者在40岁前或完成生育后施行切除双卵巢以降低癌症风险[19]

总之,癌症治疗后的妊娠问题仍存在很多争论与未知,对很多患者而言,保留生育功能不仅可行,而且重要,应该予以重视。保留生育功能的治疗需要细致的多学科合作团队,这个团队应由内科或外科肿瘤学家、生殖内分泌学家、遗传学家、围产医学专家和心理学家组成,在训练有素、专业高效和活跃热情的医学中心这种合作完全可以实现。