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1.临床需求

尽管卵母细胞、胚胎的深低温冻存是保存青年女性化疗患者生育力的方法,但由于其涉及卵巢刺激及一系列IVF程序,多数患者更希望能够用药物来减轻化疗期间的卵巢损伤。因此,药物预防化疗期间的卵巢损伤有着巨大的医学需求。

Huser 等收集了自2004-2009年期间154个新近被诊断为癌症的青年妇女行生育力保存咨询的资料,这些患者平均年龄为29.4岁,人均拥有孩子0.7个。医疗机构为她们提供了卵母细胞、胚胎、卵巢低温冻存,及促性腺激素是否激素类似物(Gonadotropin releasing hormone analogs,GnRHa)联合抗癌治疗的方案。病人的注意力放在了冻存技术的现状及临床应用状况。资料统计结果显示:治疗期间,实施 GnRH-a123人,占79.9%,选择卵巢组织冻存的 15人,占9.7%,还有20个人占16.1%选择了多个技术的联合保存途径。这个结果提示,更多的患者愿意选择非创伤性的药物保护方案。

2.可用于化疗期间的生育力保护药物

化疗期间应用于保护卵巢功能的药物主要有口服避孕药物(OCs)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)、孕激素和细胞凋亡抑制剂,取得一致的结果是:

①研究对象有用于基础研究的动物和临床工作中的恶性肿瘤患者,动物实验结果在人体不能完全适用;②OCs 和孕激素不能保护化疗患者的卵巢功能;③细胞凋亡抑制剂是一种新开展研究的药物,具体效果有待进一步研究;④目前证明有效的只有GnRHa,而且,在动物和人体内均得到证实。

青春期前,中枢的性腺调节器处于对性激素反馈的高度敏感和受内源性中枢神经的抑制,机体处于低促性腺素和低雌激素的状态,而此时的卵泡发育处于暂时“静止状态”。青春期,下丘脑-垂体-卵巢功能轴(H-P-O )开始成熟,在 FSH LH 影响下卵巢功能启动,卵泡生长发育,分泌雌激素,在雌激素的直接作用下月经开始来潮。

3.促性腺激素释放激素(GnRH)类似物对化疗患者卵巢保护作用

(1) GnRH

GnRH是下丘脑弓状核神经内分泌细胞分泌的一种十肽激素,与垂体的促性腺激素细胞膜上的跨膜受体结合,形成二聚体,引起细胞内级联反应,使细胞合成并分泌FSHLH。完成信号传导功能的二聚体在细胞内解偶联,受体单体返回到细胞膜,重新与新的GnRH结合开始新的周期。GnRH类似物通过影响受体功能起到降调节目的。

(2) GnRH类似物

通过置换或去除GnRH6位和第10位氨基酸,可得到GnRHa,其生物学效应较天然GnRH 提高50100倍,半衰期可达5h以上。GnRH-aGnRH受体结合,使LHFSH分泌受抑制,从而产生促性腺功能的抑制效应。生物活性较天然GnRH强的类似物称为激动剂(agonist,GnRH-a),弱的称为拮抗剂(antag onist,GnRH-A)。虽然二者均为抑制促性腺激素的释放,但机理截然不同。

GnRH-a的半衰期长于体内GnRH,与受体结合的稳定性高。当数量丰富的GnRHa与受体结合后,形成的二聚体不容易解聚,使受体无法返回细胞膜上,内源性GnRH因为没有受体与之结合无法发挥作用,从而抑制垂体Gn的合成和释放。故GnRH-a是通过对GnRH受体的降调节及腺垂体促性腺激素细胞的脱敏作用而对女性性腺轴具有较强的抑制作用,实验证明 GnRHa 能够阻断大鼠正常的动情周期而进入持续的间情期(相当于人的假绝经状态),避免更多的原始卵泡暴露于化疗药物的影响之下。代表性药物有亮丙瑞林,戈舍瑞林、曲普瑞林,GnRH I 型激动类似物(如亮丙瑞林) 已在临床上用于治疗性激素依赖性肿瘤(如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、顽固性或晚期卵巢肿瘤)GnRH-A则完全依赖于对GnRH受体的占领,抑制GnRH与其受体形成二聚体结构,产生竞争性抑制内源性GnRH对垂体的兴奋作用。

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